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| Objetivo do estudo - Avaliar o risco de autolesão deliberada por dose de antidepressivo, por faixa etária |
'A depressão traz graus bastante perturbadores de autodepreciação, apatia, isolamento social, distúrbios de sono e sentimentos de culpa que leva anualmente a 800 mil casos de suicídio.' (Galileu)
Esta postagem objetiva informar os resultados de um estudo que, segundo o Dr. Til Stürmer MD, MPH, PhD (Chapel Hill, NC - USA), é o primeiro a examinar a relação entre a dose de antidepressivos e o risco de automutilação, ideação suicida e cometimento de suicídio, debruçando-se sobre um público usuário de antidepressivos, na idade de 10 a 65 anos, em início de tratamento medicamentoso. (Galileu)
(...) "Até onde sabemos, a presente investigação é o primeiro estudo de coorte prospectivo a examinar a relação entre a dose de antidepressivos e o risco de DSH. Descobrimos que a taxa de DSH para crianças e adultos jovens foi aproximadamente duas vezes maior entre os pacientes que iniciaram a terapia com altas doses em comparação com aqueles que iniciaram a terapia com dose modal. Dadas as altas taxas de referência de DSH entre esses pacientes, esperamos aproximadamente 1 evento adicional de DSH para cada 136 pacientes de 10 a 24 anos de idade que são tratados com altas doses de terapia (em vez de terapia com dose modal). Para as coortes mais velhas, o risco absoluto de DSH era muito menor, e a diferença de risco entre as coortes era efetivamente nula. história de tendências suicidas (por exemplo, ideação prévia ou tentativas)."
Para tal, transcrevi vários pontos do extenso texto, em ordem sequencial de apresentação, sempre intercalado por este indicador: (...), para expressar que há mais conteúdo no texto original.
Querendo, ao final, consta a publicação na íntegra e o link original do texto (em inglês).
As análises foram restritas aos pacientes que iniciaram a terapia com os SSRIs mais comumente prescritos (bromidrato de citalopram, cloridrato de sertralina e cloridrato de fluoxetina.
A pesquisa Dr. Stürmer não recebe pagamento pessoal por este estudo. Os resultados são importantes e precisam receber atenção da classe médica na hora de prescrever antidepressivos.
Importância Uma meta-análise abrangente de dados de estudos randomizados sugere que o comportamento suicida é duas vezes mais provável quando crianças e adultos jovens são randomizados para antidepressivos em comparação com quando são randomizados para placebo. O risco relacionado com o fármaco não foi elevado em adultos com mais de 24 anos. Até onde sabemos, nenhum estudo até o momento examinou se o risco de comportamento suicida está relacionado à dose do antidepressivo e, em caso afirmativo, se o risco depende da idade do paciente.
Objetivo Avaliar o risco de autolesão deliberada por dose de antidepressivo, por faixa etária
(...) nossos achados oferecem aos médicos um incentivo adicional para evitar iniciar a farmacoterapia em altas doses terapêuticas. Dosar e monitorar de perto os pacientes que iniciam antidepressivos, especialmente os jovens, por vários meses.
(...) A meta-análise da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA de testes antidepressivos descobriu que crianças randomizadas para receber antidepressivos tiveram o dobro da taxa de ideação e comportamento suicida em comparação com crianças que receberam placebo. 1
(...) Metanálise de estudos controlados por placebo em adultos constatou que participantes de 18 a 24 anos randomizados para receber antidepressivos apresentavam risco elevado de pensamentos e comportamentos suicidas, aqueles com 25 a 64 anos de idade estavam em risco igual, e aqueles com 65 anos ou mais mais velhos estavam em menor risco. 2
(...) Estudos não randomizados, no entanto, exigem uma consideração cuidadosa da confusão, especialmente no que diz respeito à indicação do uso de antidepressivos em primeiro lugar. 3 - 8
(...) Pacientes expostos a doses mais altas de antidepressivos tendem a apresentar efeitos adversos mais frequentes e graves, incluindo supostos suicidogênicos, como acatisia *, 20 - 27
(*) Acatisia é uma condição psicomotora onde o paciente sente uma grande dificuldade em permanecer parado, sentado ou imóvel. A Acatisia como efeito colateral dos antipsicóticos, notadamente os incisivos - haloperidol, flufenazina e trifuoperidol - ocorre geralmente após o terceiro dia de uso da medicação.
(...) nem as metanálises do FDA nem nenhum estudo observacional até agora examinaram se o risco de comportamento suicida está relacionado ao antidepressivo.
(...) Os pacientes foram divididos em 2 grupos de idade, guiados pelo risco de comportamento suicida relacionado à idade, identificado nas metanálises do FDA (idades de 10 a 24 anos versus 25 a 64 anos).
(...) O estudo foi isento pelo conselho de revisão institucional da Escola de Saúde Pública de Harvard.
Exposição de medicação antidepressiva
Restringimos análises a novos iniciadores de terapia com antidepressivos, em vez de usuários prevalentes, porque tal desenho nos permite detectar eventos adversos que se seguem logo após o início da terapia com um medicamento, avaliar os riscos ao longo do tempo e controlar o viés de seleção com o paciente de base características que não são influenciadas pelos efeitos do tratamento antidepressivo.
(...) as análises foram restritas aos pacientes que iniciaram a terapia com os SSRIs mais comumente prescritos (bromidrato de citalopram, cloridrato de sertralina e cloridrato de fluoxetina.
(...) A dose diária modal para o bromidrato de citalopram, o cloridrato de sertralina e o cloridrato de fluoxetina foram, respectivamente, 20 mg / dia, 50 mg / dia e 20 mg / dia.
(...) Os pacientes que iniciaram a terapia com mais de 1 droga ou com mais de 1 regime de dosagem também foram excluídos das análises.
(...) Uma hierarquia de depressão foi construída em função da proximidade do mais recente diagnóstico de depressão à iniciação antidepressiva e se o diagnóstico foi feito durante uma internação ou uma consulta ambulatorial.
Análise Estatística
(...) Os pacientes foram divididos em 2 grupos de idade, guiados pelo risco de comportamento suicida relacionado à idade, identificado nas metanálises do FDA (idades de 10 a 24 anos versus 25 a 64 anos).
Resultados
(...) As características basais dos pacientes em coortes estratificados por faixa etária de escore de propensão, de usuários com doses intermediárias vs alta, foram bem equilibradas entre as categorias de dose ( Tabela 1 e Tabela 2 ). Por exemplo, as distribuições de idade e sexo entre os iniciadores de dose modal alta vs média foram quase idênticas, e a distribuição de nossos níveis construídos de gravidade de depressão diferiu pouco entre as categorias de dose.
(...) Embora os riscos tenham sido proporcionais ao longo do período de acompanhamento de 1 ano, a maioria dos eventos ocorreu nos primeiros 3 meses após o início ( Tabela 3 ,Figura 1 ).
Discussão
(...) Até onde sabemos, a presente investigação é o primeiro estudo de coorte prospectivo a examinar a relação entre a dose de antidepressivos e o risco de DSH. Descobrimos que a taxa de DSH para crianças e adultos jovens foi aproximadamente duas vezes maior entre os pacientes que iniciaram a terapia com altas doses em comparação com aqueles que iniciaram a terapia com dose modal. Dadas as altas taxas de referência de DSH entre esses pacientes, esperamos aproximadamente 1 evento adicional de DSH para cada 136 pacientes de 10 a 24 anos de idade que são tratados com altas doses de terapia (em vez de terapia com dose modal). Para as coortes mais velhas, o risco absoluto de DSH era muito menor, e a diferença de risco entre as coortes era efetivamente nula.
(...) Vários possíveis mecanismos ligando o uso de antidepressivos ao comportamento suicida têm sido sugeridos, 20 , 23 - 26 , 36 - 39 incluindo um efeito energizante precoce que permite que pacientes com depressão atuem sobre impulsos suicidas, efeitos adversos suicidogênicos (por exemplo, acatisia, insônia, ataques de pânico ), efeitos de mudança de episódios (de episódios depressivos para maníacos) e piora paradoxal da depressão. Embora nosso estudo não aborde os mecanismos pelos quais doses mais altas possam levar a um maior risco de suicídio, se os efeitos suicidogênicos independentes da depressão aumentam com a dose, como foi observado para a acatisia, 28mas os efeitos antidepressivos são insensíveis às doses dentro de uma ampla faixa terapêutica, como parece ser o caso, 29 , 40 - 45 doses mais altas podem produzir uma tendência líquida em direção ao comportamento suicida.
(...) deve-se notar que, embora nosso estudo forneça fortes evidências contra o início de adolescentes e adultos jovens com depressão usando terapia antidepressiva de alta dose, ele não aborda se o início da terapia antidepressiva com a dose mais comumente prescrita (modal) aumenta ou diminui o risco de DSH em relação a nenhum tratamento farmacológico, ou, se for o caso, se nossos achados se aplicam a pacientes com outras indicações.
Conclusões
Em nosso estudo, aproximadamente metade de todos os pacientes que iniciaram a terapia antidepressiva de alta dose preencheram prescrições escritas por médicos de clínica geral ou generalistas. Essa estatística, juntamente com o reconhecimento de que as decisões de tratamento devem ser tomadas com base nos benefícios esperados e danos, ressalta a relevância de nossas descobertas para os médicos que cuidam de pacientes em ambientes especializados e não especializados. Considerado à luz de metanálises recentes concluindo que a eficácia da terapia antidepressiva para jovens parece ser modesta, 46 , 47 e evidências separadas de que a dose geralmente não tem relação com a eficácia terapêutica dos antidepressivos, 29 , 40 - 45 nossas descobertas oferecem aos médicos um incentivo adicional para evitar o início da farmacoterapia em altas doses terapêuticas e monitorar todos os pacientes que iniciam antidepressivos, especialmente os jovens, por vários meses e independentemente do histórico de HED.
Supervisão de estudo: Miller, Stürmer.
Divulgação de Conflito de Interesses: O Dr. Stürmer não aceita compensação pessoal de qualquer tipo de empresa farmacêutica, embora receba apoio salarial do Centro de Farmacoepidemiologia e de doações de pesquisa irrestritas de empresas farmacêuticas (GlaxoSmithKline, Merck, Sanofi) ao departamento de epidemiologia. Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. Nenhuma outra divulgação é relatada.
Financiamento / Apoio: Drs Miller, Azrael, Pate e Stürmer receberam apoio para este trabalho de uma bolsa de pesquisa iniciada pelo investigador (RO1MH085021) do Instituto Nacional de Saúde Mental (investigador principal, Dr. Miller). O Dr. Stürmer recebe financiamento e apoio para investigação iniciado por investigador como investigador principal (concessão R01 AG023178) do Instituto Nacional do Envelhecimento nos Institutos Nacionais de Saúde. Ele também recebe fundos de pesquisa como pesquisador principal do Centro UNC-DEcIDE da Agência de Pesquisa e Qualidade em Assistência à Saúde.
Papel do Patrocinador: As fontes de financiamento não tiveram nenhum papel na concepção e condução do estudo; coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados; preparação, revisão ou aprovação do manuscrito; e decisão de submeter o manuscrito para publicação.
Duas sugestão de leitura:
 |
| Alimentos com serotonina diminuem a ansiedade e a depressão |
 |
| Riso, uma linguagem universal, promove equilíbrio emocional |
Querendo, leia o estudo do Dr. Stürmer, na íntegra:
Link: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1863925
Investigação Original
Junho de 2014
Dose antidepressiva, idade e o risco de automutilação deliberada
JAMA Intern
Med. 2014; 174 (6): 899-909. doi:
10.1001 / jamainternmed.2014.1053
Abstrato
Importância Uma
meta-análise abrangente de dados de estudos randomizados sugere que o
comportamento suicida é duas vezes mais provável quando crianças e adultos
jovens são randomizados para antidepressivos em comparação com quando são
randomizados para placebo. O risco relacionado com o fármaco não foi
elevado em adultos com mais de 24 anos. Até onde sabemos, nenhum estudo
até o momento examinou se o risco de comportamento suicida está relacionado à
dose do antidepressivo e, em caso afirmativo, se o risco depende da idade do
paciente.
Objetivo Avaliar o risco
de autolesão deliberada por dose de antidepressivo, por faixa etária.
Design, Cenário e Participantes Este
foi um estudo de coorte de escore de propensão correspondente usando dados de
utilização de cuidados de saúde baseados na população de 162.625 residentes dos
EUA com depressão de 10 a 64 anos que iniciaram terapia antidepressiva com
inibidores seletivos de recaptação de serotonina em modal ou em maior que doses
modais de 1 de janeiro de 1998 a 31 de dezembro de 2010.
Principais Resultados e Medidas Classificação
Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9) códigos de causa
externa de lesões E950.x-E958.x (autolesão deliberada).
Resultados A taxa de
autoagressão deliberada entre crianças e adultos com 24 anos de idade ou mais
jovens que iniciaram a terapia com altas doses foi aproximadamente duas vezes
maior do que entre pacientes pareados que iniciaram a terapia com dose modal
(hazard ratio [HR], 2,2 [95% IC , 1.6-3.0]), correspondendo a aproximadamente 1
evento adicional para cada 150 desses pacientes tratados com terapia de alta
dose (em vez de dose modal). Para adultos de 25 a 64 anos de idade, o
risco absoluto de comportamento suicida foi muito menor e a diferença de risco
efetiva nula (HR, 1,2 [IC 95%, 0,8-1,9]).
Conclusões e Relevância Crianças
e adultos jovens que iniciam a terapia com antidepressivos em doses
terapêuticas elevadas (em vez de terapêuticas modais) parecem estar sob maior
risco de autolesão deliberada. Considerado à luz de metanálises recentes
concluindo que a eficácia da terapia antidepressiva para jovens parece ser
modesta e evidência separada de que a dose de antidepressivos geralmente não
está relacionada à eficácia terapêutica,
nossos achados oferecem aos médicos um incentivo adicional para evitar iniciar
a farmacoterapia em altas doses terapêuticas. Dosar e monitorar de perto os
pacientes que iniciam antidepressivos, especialmente os jovens, por vários
meses.
A meta-análise da
Food and Drug Administration (FDA) dos EUA de testes antidepressivos descobriu
que crianças randomizadas para receber antidepressivos tiveram o dobro da taxa
de ideação e comportamento suicida em comparação com crianças que receberam
placebo. 1
Metanálise de estudos controlados por placebo em adultos
constatou que participantes de 18 a 24 anos randomizados para receber
antidepressivos apresentavam risco elevado de pensamentos e comportamentos
suicidas, aqueles com 25 a 64 anos de idade estavam em risco igual, e aqueles
com 65 anos ou mais mais velhos estavam em menor risco. 2
Estudos não randomizados podem abordar algumas das limitações
dos estudos antidepressivos randomizados existentes, incluindo sua curta
duração, o pequeno número de eventos relacionados ao suicídio observados, a
homogeneidade dos participantes e os diferentes tipos de antidepressivos e
doses administradas durante os ensaios. Estudos não randomizados, no
entanto, exigem uma consideração cuidadosa da confusão, especialmente no que
diz respeito à indicação do uso de antidepressivos em primeiro lugar. 3 - 8 Para
minimizar tais confusões, estudos observacionais rigorosos focalizaram o início
do tratamento 9 e
evitaram grupos de comparação de não usuários. 10 , 11
Além
disso, como as tentativas de suicídio podem levar os médicos a prescreverem
antidepressivos, uma pesquisa cuidadosa evitou antes e depois dos desenhos do
estudo e, em vez disso, focalizou se a autoflagelação deliberada (DSH) difere
entre as classes e agentes antidepressivos. Em geral, esses estudos não
relataram evidências de risco diferencial entre classes ou agentes, nem diferenças
pequenas e inconsistentes. 12 - 19
Pacientes expostos a doses mais altas de antidepressivos tendem
a apresentar efeitos adversos mais frequentes e graves, incluindo supostos
suicidogênicos, como acatisia, 20 - 27
em comparação com pacientes com doses menores. 28 , 29 Apesar
desse fenômeno relacionado à dose e escassa evidência de que doses mais altas
são mais eficazes no alívio dos sintomas depressivos, 28 , 29 nem
as metanálises do FDA nem nenhum estudo observacional até agora examinaram se o
risco de comportamento suicida está relacionado ao antidepressivo. O
presente estudo aborda essa questão entre uma coorte de iniciadores da terapia
antidepressiva e aborda também se o risco relacionado à dose é modificado pela
idade do paciente.
Métodos
Pacientes e fonte de dados
O presente estudo de coorte envolveu 162 625 pacientes de 10 a
64 anos de idade com diagnóstico de depressão que iniciaram terapia com
inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) de 1º de janeiro de
1998 até 31 de dezembro de 2010. Iniciação foi definida como preenchimento de
prescrição de antidepressivos ISRS sem evidência de prescrições preenche
qualquer classe de antidepressivos nos 12 meses anteriores. As análises
concentram-se no primeiro episódio de tratamento. A elegibilidade exigiu
evidência de depressão conforme indicado pelo código da
Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9) para
depressão registrado durante os 12 meses anteriores ao início do antidepressivo
( Tabela 1 e Tabela 2). Para permitir
avaliação e seleção uniformes de todos os pacientes, os participantes deveriam
estar ativamente inscritos em um plano de saúde contribuinte para os 15 meses
anteriores ao início (isto é, 12 meses para avaliação da covariável de linha de
base + 2 meses [ou seja, um período de tolerância de 60 dias ] + 30 dias [isto
é, o suprimento habitual de dias]). O estudo de coorte foi baseado em
dados observacionais de utilização de cuidados de saúde. O consentimento
informado não foi obtido para pessoas no conjunto de dados. O estudo foi
isento pelo conselho de revisão institucional da Escola de Saúde Pública de
Harvard.
O banco de dados de declarações da PharMetrics usado neste
estudo inclui informações de plano de saúde comercial obtidas de planos de
assistência gerenciada nos Estados Unidos. O banco de dados inclui
reivindicações médicas e farmacêuticas para mais de 61 milhões de pacientes
exclusivos de mais de 98 planos de saúde e inclui Classificação
Internacional de Doenças, Nona Revisão, Diagnóstico Clínico e
Ambulatorial ( CID-9-CM ), Terminologia Processual
Atual 4 e Saúde Comum Procedimento Codificação Códigos do procedimento do
sistema e registros de varejo e por correspondência de todas as prescrições
dispensadas reembolsadas. Nossas análises concentram-se em pessoas com
menos de 65 anos, a faixa etária para a qual nossos dados são nacionalmente
representativos dos segurados comercialmente e para os quais tivemos tamanho de
amostra suficiente.
Exposição de medicação
antidepressiva
Restringimos análises a novos iniciadores de terapia com
antidepressivos, em vez de usuários prevalentes, porque tal desenho nos permite
detectar eventos adversos que se seguem logo após o início da terapia com um
medicamento, avaliar os riscos ao longo do tempo e controlar o viés de seleção
com o paciente de base características que não são influenciadas pelos efeitos
do tratamento antidepressivo. Os projetos de usuários incidentes também
mitigam o viés potencial devido ao histórico de exposição do paciente ao
medicamento influenciar a atribuição atual do tratamento. Para minimizar
ainda mais o potencial confundimento pela classe de antidepressivos prescritos
e o uso de agentes incomuns, as análises foram restritas aos pacientes que
iniciaram a terapia com os SSRIs mais comumente prescritos (bromidrato de
citalopram, cloridrato de sertralina e cloridrato de fluoxetina).
Os pacientes foram divididos em 1 de 3 categorias de dose
derivadas empiricamente (dose modal, maior que modal, menor que modal) com base
na distribuição das doses prescritas entre os iniciadores
antidepressivos. Na coorte de 10 a 24 anos, havia 32 504 na categoria de
dose modal, 7117 na categoria de dose superior à modal e 14 542 na categoria de
dose modal abaixo; na faixa etária de 25 a 64 anos, havia 99 316 na
categoria de dose modal, 23 668 na categoria de dose mais alta do que modal e
20.065 na categoria de dose mais baixa do que modal. A dose diária modal
para o bromidrato de citalopram, o cloridrato de sertralina e o cloridrato de
fluoxetina foram, respectivamente, 20 mg / dia, 50 mg / dia e 20 mg /
dia. Os participantes que receberam doses abaixo da nossa dose modal
derivada empiricamente receberam frequentemente doses consideradas abaixo da
dose mínima eficaz para a depressão30 -32 ; Para
minimizar potenciais confusões, as análises foram restritas aos participantes
que receberam dose modal ou doses maiores que a dose modal. Os pacientes
que receberam doses-índice superiores à dose terapêutica máxima recomendada
constituíram menos de 2% de todos os pacientes (112 na coorte de 10 a 24 anos e
677 na coorte de 25 a 64 anos) e, para semelhante razões, foram excluídos da
análise; doses diárias máximas para hidrobrometo de citalopram, cloridrato
de sertralina e hidrocloreto de fluoxetina foram, respectivamente, 40 mg / d,
200 mg / dia e 80 mg / dia. Os pacientes que iniciaram a terapia com mais
de 1 droga ou com mais de 1 regime de dosagem também foram excluídos das
análises.
Follow-up e estudo do ponto
final
O estado de exposição foi atribuído com base na medicação
iniciada. O acompanhamento do estudo começou no dia após o início da
primeira terapia antidepressiva. Quando uma dispensa ocorreu antes que a
prescrição anterior se esgotasse, presume-se que o uso da nova prescrição tenha
começado no dia seguinte ao final da prescrição antiga. Análises primárias
utilizaram um período de tolerância de 60 dias (≤60 dias além do fornecimento
dos dias fornecidos pode decorrer antes da censura).
Os pacientes foram censurados na data em que trocaram de agente,
acrescentaram outros agentes antidepressivos, mudaram de dose, 360 dias após a
data do índice, terminaram a inscrição em seu plano de seguro de saúde,
realizaram DSH ou o final do período de estudo, o que ocorrer primeiro.
A primeira ocorrência de DSH foi nosso desfecho de interesse, e
foi definida como uma reivindicação médica com um código de causa externa
de lesão da CID-9 (código eletrônico) (E950.x-E958.x).
Características do paciente
As características iniciais do paciente incluíam idade, sexo,
comorbidades médicas, histórico de tratamento e uso de medicação concomitante
nos 12 meses anteriores ao início da terapia antidepressiva. Os fatores de
risco psiquiátricos incluíram o número de internações psiquiátricas agudas, o
número de hospitalizações agudas por abuso de substâncias, comorbidades
psiquiátricas e DSH prévio. Uma hierarquia de depressão foi construída em
função da proximidade do mais recente diagnóstico de depressão à iniciação
antidepressiva e se o diagnóstico foi feito durante uma internação ou uma
consulta ambulatorial.
Análise Estatística
Os pacientes foram divididos em 2 grupos de idade, guiados pelo
risco de comportamento suicida relacionado à idade, identificado nas
metanálises do FDA (idades de 10 a 24 anos versus 25 a 64 anos). Estimamos
escores de propensão para o início do tratamento de dose modal alta vs modal
para cada faixa etária separadamente com base nas características do paciente
descritas na subseção anterior (a idade é modelada como uma variável contínua
dentro de cada coorte). Até 2 pacientes que receberam uma dose modal foram
pareados com todos os pacientes que receberam uma dose alta usando uma
adaptação de um algoritmo de escore de propensão publicado. 33 Assim,
a questão de pesquisa que abordamos é o que teria acontecido, com relação ao
futuro DSH, se as pessoas que iniciaram a terapia com altas doses tivessem
iniciado com a terapia com dose modal.
As taxas brutas de DSH foram calculadas ao longo do período de
exposição de 1 ano (isto é, sujeito a censura como descrito aqui). As
taxas brutas também foram relatadas por 3 períodos de tempo após o início da
terapia: dias 1 a 30, dias 31-90 e dias 91-360. Métodos exatos foram
usados para calcular intervalos de confiança de 95%. Regressão de
Poisson modificada usando um link de identidade foi usada para estimar as
diferenças de risco de 90 dias; Os modelos de Cox foram usados para
estimar as taxas de risco (HRs).
Análises de sensibilidade examinaram quão robustas nossas
descobertas foram para uma série de períodos de carência. O subgrupo
adicional analisa os participantes restritos àqueles sem uma tentativa prévia
de suicídio e àqueles que não receberam antidepressivos nos três anos
anteriores à data do índice. Em meados de 2005, um novo código de
faturamento de diagnóstico para ideação suicida tornou-se
disponível. Usamos esse desenvolvimento histórico para avaliar até que
ponto nossas análises primárias podem ter sido confundidas por esse preditor
bem estabelecido de DSH ao examinar até que ponto coortes combinadas baseadas
em algoritmos de escore de propensão que não incorporaram ideação suicida
alcançaram equilíbrio na ideação suicida e até que ponto o ajuste para ideação
suicida como uma covariável nos modelos de Cox atenuou o risco de tentativas de
suicídio associadas a doses mais altas.
Análises de viés avaliaram a força do confundimento residual que
precisaria estar presente para explicar completamente as associações
encontradas em nossas análises primárias. 34 , 35Especificamente,
estimamos a força de um único fator de confusão não medido e dicotômico que
seria necessário para anular a diferença de risco estimada em 90 dias. O
viés na diferença de risco é dependente de dois fatores: quão preditivo é o confundidor
hipotético das tentativas e como o fator de confusão está desequilibrado entre
os grupos de tratamento de dose modal alta vs os modais (ambos avaliados na
escala aditiva). A priori, esperávamos que a gravidade da depressão (por
exemplo, internações prévias ou comorbidades psiquiátricas) e uma história de
tendências suicidas (por exemplo, ideação prévia ou tentativas) fossem os
potenciais confundidores mais fortes. Nesse sentido, apresentamos a
magnitude do confundimento introduzido por esses fatores de confusão medidos na
coorte prematura juntamente com as análises de viés.
Resultados
As características basais dos pacientes em coortes
estratificados por faixa etária de escore de propensão, de usuários com doses
intermediárias vs alta, foram bem equilibradas entre as categorias de dose
( Tabela 1 e Tabela 2 ). Por exemplo, as distribuições de idade e sexo entre os
iniciadores de dose modal alta vs média foram quase idênticas, e a distribuição
de nossos níveis construídos de gravidade de depressão diferiu pouco entre as
categorias de dose. A ideação suicida também foi estreitamente balanceada
entre as coortes de doses dentro de cada estrato de idade, embora não tenha
contribuído para o algoritmo de correspondência.
Aproximadamente
metade de todos os pacientes (45%) com diagnóstico de depressão que iniciaram
terapia com altas doses de ISRSs (30.785) preencheram prescrições escritas por
médicos de clínica geral ou gerais (13 859) ( Tabela 1e a Tabela 2 ). Entre os
pacientes com menos de 25 anos, internistas e / ou clínicos gerais escreveram
um terço (33%) de todas as prescrições iniciais de altas
doses; psiquiatras e / ou psicólogos escreveram 30% de todas essas
prescrições ( Tabela 1 ). Entre os
pacientes de 25 a 64 anos de idade, internistas e / ou clínicos gerais
escreveram 49% de todas essas prescrições de altas doses; psiquiatras e /
ou psicólogos escreveram 21% dessas prescrições ( Tabela 2 ). Cerca de um
terço (32%) de todos os iniciadores antidepressivos de alta dose receberam
prescrição escrita por outros tipos de médicos (31% entre pacientes de 25 a 64
anos [ Tabela 2 ], 37% entre
pacientes com idade ≤24 anos) .]; 10% dos últimos médicos eram pediatras [dados não
mostrados]).
Em nossas coortes comparáveis, 142 participantes com idades
entre 10 e 24 anos (68 iniciadores de dose modal, 74 iniciadores de altas
doses) realizaram DSH dentro de 1 ano do início do tratamento; as taxas
correspondentes de DSH para os iniciadores modais vs altas doses foram 14,7
(95% IC, 11,5-18,5) e 31,5 (95% CI, 24,9-39,3) eventos por 1000 pessoas-ano,
respectivamente. Para os participantes com idades entre 25 e 64 anos,
havia 81 desses atos (49 em iniciadores de dose modal, 32 em iniciadores de
alta dose), correspondendo a taxas de 2,8 (IC 95%, 2,1-3,6) e 3,2 (IC 95%,
2.3-4.5) eventos por 1000 pessoas-ano para os participantes modais vs altas
doses, respectivamente ( Tabela 3 ). Embora os
riscos tenham sido proporcionais ao longo do período de acompanhamento de 1
ano, a maioria dos eventos ocorreu nos primeiros 3 meses após o início ( Tabela 3 ,Figura 1 ).
O escore de propensão - as análises pareadas produziram FCs
substancialmente mais altas nas coortes de 10 a 24 anos do que nas coortes mais
antigas ( Tabela 4 ): entre as
crianças de 10 a 24 anos, a taxa de HSC entre os participantes de alta dose foi
aproximadamente o dobro do que entre os participantes com dose modal (HR, 2,2;
95% CI, 1,6-3,0); para os participantes de 25 a 64 anos de idade, a FC foi
consideravelmente menor (HR, 1,2; IC95%, 0,8-1,9). A interação grupo
etário por dose atingiu significância estatística ( P = 0,04)
(dados não mostrados).
As descobertas para a coorte jovem foram robustas a várias
especificações de modelos diferentes, incluindo análises que variaram o período
de carência de 7 a 360 dias, excluindo participantes sem histórico de DSH antes
da prescrição do índice. e entre pacientes que estavam em tratamento há
pelo menos 3 anos ( Tabela 4 ). Os RH do DSH
para dose alta versus dose modal entre aqueles que iniciaram a terapia em 2006
ou mais tarde foram considerados consistentes com aqueles encontrados durante
todo o período do estudo. Além disso, o DSH HR entre essa população era
virtualmente idêntico, independentemente de os modelos de Cox se ajustarem à
ideação suicida (porque a ideação suicida, apesar de fortemente preditor do
desfecho, não estava fortemente relacionada à dose) ( Tabela 4 ).
Em nossa análise primária da coorte de 10 a 24 anos de idade,
para cada 1.000 pacientes que iniciaram a terapia com altas doses houve
aproximadamente 7 (7,3) mais eventos de DSH nos primeiros 90 dias de tratamento
entre os iniciadores de altas doses de início de dose (IC95%, 3,6-11,1) ( Tabela 4). O número
correspondente necessário para causar dano foi 136. Para a coorte mais velha, a
diferença de risco foi efetivamente zero. Nem todos os atos de DSH são
codificados eletronicamente em dados de sinistros (por exemplo, sabe-se que
algumas overdoses por eventos de drogas ocorrem, mas carecem de códigos
eletrônicos, levando a subestimativas de taxas de eventos de overdose
intencionais e não intencionais). Embora seja provável que isso não seja
diferenciado em relação à nossa exposição de interesse e, portanto, é
improvável que viese estimativas apreciavelmente porque as taxas de eventos são
subestimadas, o número necessário para prejudicar o derivado é provavelmente
uma estimativa conservadora (ou seja, um limite superior no número real
necessário para prejudicar).
A figura 2 mostra o quão forte
um fator de risco e como um desequilibrado fator de risco não medido precisaria
ser para anular nossa diferença de risco de 90 dias na coorte mais
jovem. Como pode ser visto, um confundidor putativo que anularia nossas
descobertas (ou até mesmo reduziria a diferença de risco para o que
consideramos uma diferença clinicamente significativa de 2 eventos por 1000
pacientes) precisaria ser tanto mais preditivo de DSH subsequente do que nosso
mais altamente covariáveis preditivas (história de DSH, ideação suicida,
abuso de substâncias ou internação hospitalar por depressão) e também uma ordem
de magnitude mais desequilibrada em níveis de dose do que nossa covariável
cetada prematura mais desequilibrada. É importante notar que um
confundidor tão desmedido precisaria ser tão forte no pareadocoorte; isto
é, precisaria estar muito fortemente associada à dose e DSH subsequente mesmo
após o ajuste para todos os fatores de confusão medidos contabilizados no
processo de correspondência de pontuação de propensão.
Discussão
Até onde sabemos, a presente investigação é o primeiro estudo de
coorte prospectivo a examinar a relação entre a dose de antidepressivos e o
risco de DSH. Descobrimos que a taxa de DSH para
crianças e adultos jovens foi aproximadamente duas vezes maior entre os
pacientes que iniciaram a terapia com altas doses em comparação com aqueles que
iniciaram a terapia com dose modal. Dadas as altas taxas de
referência de DSH entre esses pacientes, esperamos aproximadamente 1 evento
adicional de DSH para cada 136 pacientes de 10 a 24 anos de idade que são
tratados com altas doses de terapia (em vez de terapia com dose
modal). Para as coortes mais velhas, o risco absoluto de DSH era muito
menor, e a diferença de risco entre as coortes era efetivamente nula.
Vários possíveis mecanismos ligando o uso de antidepressivos ao
comportamento suicida têm sido sugeridos, 20 , 23 - 26 , 36 - 39 incluindo
um efeito energizante precoce que permite que pacientes com depressão atuem
sobre impulsos suicidas, efeitos adversos suicidogênicos (por exemplo,
acatisia, insônia, ataques de pânico ), efeitos de mudança de episódios (de
episódios depressivos para maníacos) e piora paradoxal da depressão. Embora
nosso estudo não aborde os mecanismos pelos quais doses mais altas possam levar
a um maior risco de suicídio, se os efeitos suicidogênicos independentes da
depressão aumentam com a dose, como foi observado para a acatisia, 28mas
os efeitos antidepressivos são insensíveis às doses dentro de uma ampla faixa
terapêutica, como parece ser o caso, 29 , 40 - 45 doses
mais altas podem produzir uma tendência líquida em direção ao comportamento
suicida.
Na medida em que existem efeitos suicidogênicos independentes de
depressão dos antidepressivos, os adultos mais velhos podem ser menos
suscetíveis, em termos gerais, se a eficácia antidepressiva dos antidepressivos
for superior para adultos mais velhos em comparação com crianças e adultos
jovens. 46 , 47 Nossa
descoberta de que o risco de suicídio relacionado à dose parece ser mais
pronunciado entre crianças e adultos jovens também pode refletir uma
suscetibilidade relacionada à idade aos efeitos suicidogênicos de
antidepressivos independentes da gravidade da depressão, como foi observado em
estudos randomizados com controles com placebo. 1
O risco elevado de DSH que observamos entre os jovens que
recebem terapia com antidepressivos de alta dose comparados com aqueles que
recebem terapia com uma dose modal também pode ser devido a síndromes mais
frequentes e graves de interrupção da droga entre os pacientes que recebem
altas doses de terapia. 48Embora
censuremos a descontinuação conhecida da terapia, ainda é possível que a
não-aderência diferencial e / ou a gravidade diferencial das reações de
abstinência por não-adesão tenham contribuído para nossos achados. Essa
forma de adesão não-diferenciada, no entanto, enviesaria os achados para o
nulo, assim como uma adesão mais pobre relacionada a efeitos adversos adversos,
que geralmente tendem a ser mais comuns entre usuários com altas doses, sugerindo
que nossa estimativa do risco de DSH associada à terapia com altas doses é
conservadora. A robustez de nossos achados para períodos de carência tão
diferentes quanto de 1 semana a 1 ano também milita contra reações de
abstinência que desempenham um papel importante. Por fim, as meias-vidas
de nossos ISRSs são relativamente longas (intervalo de 16 a 35 horas), 49 tornando
as reações graves de abstinência menos prováveis.
Para examinar até que ponto a confusão não modelada
explicitamente em nosso ajuste de escore de propensão pode explicar nossos
resultados, aplicamos nosso algoritmo de correspondência primária, que não
incluiu uma covariável para ideação suicida de base, aos dados de 2006 a 2010.
Ideação suicida de base, enquanto um potente preditor de DSH subsequente (como
esperado), não foi associado com a dose (mesmo através de coortes
incomparáveis), sugerindo que outros fatores de risco potenciais mas não
explicados para DSH também podem ser razoavelmente equilibrados em nossas
coortes definidas pela dose. Embora ainda seja possível que o fator de
confusão não medido seja responsável pela relação dose-resposta que observamos,
não é óbvio que outros fatores possam ter levado a uma confusão significativa
em nossos resultados. De fato,Estimativas
de nossa análise de viés sugerem que qualquer confundidor não medido precisaria
ser mais preditivo do DSH subsequente do que o fator de risco mais altamente preditivo
em nosso conjunto de dados (história de DSH) e também uma ordem de magnitude
mais desequilibrada em níveis de dosagem do que nossa covariável mais
desequilibrada.
Ao interpretar as descobertas do presente estudo, deve-se ter em
mente várias advertências adicionais. Primeiro, como em todas as análises
que dependem de bancos de dados de solicitações, temos capacidade limitada de
ajustar a gravidade das doenças psiquiátricas. No entanto, usamos técnicas
de escore de propensão para ajustar comorbidade e comedicação psiquiátrica e
para uma proxy (procuração) da gravidade da depressão envolvendo se o diagnóstico de
depressão de um paciente ocorreu durante internação por depressão, se o
diagnóstico foi primário ou secundário, e se o diagnóstico ocorreu dentro do
mês anterior à data do índice ou mais remotamente. Os escores de propensão
oferecem uma vantagem em estudos de desfechos raros (por exemplo,50 , 51 Como é o caso de todos os estudos observacionais, no
entanto, nossa capacidade de ajustar completamente o risco de suicídio
subjacente no início depende de nossa capacidade de classificar com precisão os
fatores de confusão básicos e está comprometida na medida em que a medição e o
registro de condições reivindicações são classificadas erroneamente. 52 Segundo, usamos dados administrativos e, portanto, não
medimos diretamente a adesão ao antidepressivo. No
entanto, o uso de dados de prescrição automatizada pode medir com mais precisão
o uso do que os estudos que dependem de dados de pesquisas de
autorrelato. 53 - 55Um ponto relacionado é que definimos exposição a drogas em nossa
análise primária de uma maneira que busca capturar como os pacientes preenchem
seus medicamentos (ou seja, as análises são “tratadas”), mas ao fazê-lo admitem
possível viés de seleção devido à censura. 56No
entanto, nossos achados foram robustos para análises em que a exposição foi
definida usando “primeiro tratamento realizado”, que não está sujeito a viés
imensurável de tempo ou outros vieses de seleção devido a censura, mas sim
achados de viés em direção ao nulo -up períodos). Finalmente, deve-se
notar que, embora nosso estudo forneça fortes evidências contra o início de
adolescentes e adultos jovens com depressão usando terapia antidepressiva de
alta dose, ele não aborda se o início da terapia antidepressiva com a dose mais
comumente prescrita (modal) aumenta ou diminui o risco de DSH em relação a
nenhum tratamento farmacológico, ou, se for o caso, se nossos achados se
aplicam a pacientes com outras indicações.
Conclusões
Em nosso estudo, aproximadamente metade de todos os pacientes
que iniciaram a terapia antidepressiva de alta dose preencheram prescrições
escritas por médicos de clínica geral ou generalistas. Essa estatística,
juntamente com o reconhecimento de que as decisões de tratamento devem ser
tomadas com base nos benefícios esperados e danos, ressalta a relevância de
nossas descobertas para os médicos que cuidam de pacientes em ambientes
especializados e não especializados. Considerado à luz de metanálises
recentes concluindo que a eficácia da terapia antidepressiva para jovens parece
ser modesta, 46 , 47 e
evidências separadas de que a dose geralmente não tem relação com a eficácia
terapêutica dos antidepressivos, 29 , 40 - 45 nossas
descobertas oferecem aos médicos um incentivo adicional para evitar o início da
farmacoterapia em altas doses terapêuticas e monitorar todos os pacientes que iniciam
antidepressivos, especialmente os jovens, por vários meses e independentemente
do histórico de HED.
Informação do Artigo
Autor Correspondente: Matthew Miller, MD,
ScD, Departamento de Política e Gestão de Saúde, Escola de Saúde Pública de
Harvard, 677 Huntington Ave, Boston, MA 02115 ( mmiller@hsph.harvard.edu ).
Aceito para publicação: 18 de novembro
de 2013.
Publicado online: 28
de abril de 2014. doi: 10.1001 / jamainternmed.2014.1053.
Contribuições dos autores: O Dr.
Miller teve acesso total a todos os dados do estudo e assume a responsabilidade
pela integridade dos dados e pela precisão da análise de dados.
Conceito de estudo e design: Miller,
Azrael, Pate, Stürmer.
Aquisição, análise ou interpretação de dados: Todos
os autores.
Elaboração do manuscrito: Miller, Swanson,
Azrael.
Revisão crítica do manuscrito para conteúdo intelectual
importante: Azrael, Pate, Stürmer.
Análise estatística: Swanson, Azrael,
Pate, Stürmer.
Financiamento obtido: Miller.
Suporte administrativo, técnico ou material: Miller,
Pate.
Supervisão de estudo: Miller, Stürmer.
Divulgação de Conflito de Interesses:
O Dr. Stürmer não aceita compensação pessoal de qualquer
tipo de empresa farmacêutica, embora receba apoio salarial do Centro de
Farmacoepidemiologia e de doações de pesquisa irrestritas de empresas
farmacêuticas (GlaxoSmithKline, Merck, Sanofi) ao departamento de
epidemiologia. Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. Nenhuma
outra divulgação é relatada.
Financiamento / Apoio: Drs Miller, Azrael,
Pate e Stürmer receberam apoio para este trabalho de uma bolsa de pesquisa
iniciada pelo investigador (RO1MH085021) do Instituto Nacional de Saúde Mental
(investigador principal, Dr. Miller). O Dr. Stürmer recebe financiamento e
apoio para investigação iniciado por investigador como investigador principal
(concessão R01 AG023178) do Instituto Nacional do Envelhecimento nos Institutos
Nacionais de Saúde. Ele também recebe fundos de pesquisa como pesquisador
principal do Centro UNC-DEcIDE da Agência de Pesquisa e Qualidade em
Assistência à Saúde.
Papel do Patrocinador: As fontes de
financiamento não tiveram nenhum papel na concepção e condução do
estudo; coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos
dados; preparação, revisão ou aprovação do manuscrito; e decisão de
submeter o manuscrito para publicação.
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Ver mais estudos publicados por Stürmer: https://sph.unc.edu/adv_profile/til-sturmer-md-phd/
Marise Jalowitzki 
